O termo hepatite significa a inflamação do fígado. Existem várias tipos de hepatites, sendo a mais comum as causadas por vírus que atingem preferencialmente o fígado e são contagiosas. Formas não virais de hepatites, podem ser causadas por agentes tóxicos (drogas ou substâncias químicas), medicamentos, álcool ou por anormalidade do sistema imunológico. Essas não são contagiosas.
Os tipos de hepatites virais, até agora conhecidos e classificados pelas letras do alfabeto, são a hepatite A, a hepatite B e a hepatite C, consideradas as mais sérias, sendo que as hepatites D, G e TT têm pequena importância em nosso meio e a hepatite E torna-se preocupante para gestantes, porque pode causar o aborto. É possível que outros vírus ainda sejam descobertos.
Nem sempre a hepatite viral apresenta sintomas, principalmente a do tipo C, que é assintomática em 95% dos casos. Porém em fase aguda, a hepatite viral pode manifestar-se com mal estar geral, perda do apetite, escurecimento da urina e coloração amarela da pele e dos olhos. Algumas vezes surge febre variável, dor abdominal, vômitos repetidos e coceira no corpo. Em muitas pessoas, principalmente entre as crianças, esses sintomas são leves e passageiros, podendo passar por uma gripe ou outro distúrbio digestivo, o que dificulta um diagnóstico preciso. Exames laboratoriais que apuram alterações nas transaminases (enzimas do sangue chamadas ALT/TGP e AST/TGO), podem sinalizar uma infecção ou inflamação e, caso persista por mais de 6 meses, essas alterações podem caracterizar uma forma crônica de hepatite. Portanto atenção! As hepatites geralmente são silenciosas e não causam sintomas.
Uma vez que a infecção pelo vírus C foi constatada, o portador deverá manter a calma, não ingerir nenhum tipo de bebida alcoólica e procurar um médico especialista em infectologia ou gastroenterologia ou ainda, uma unidade de saúde, que seja referência em hepatites virais. É importante ressaltar que é muito raro que uma hepatite viral tenha uma evolução tão rápida que possa ser considerada fulminante, porém é necessário o início imediato do acompanhamento, que pode até não ser medicamentoso, porém que indica o monitoramento médico como uma das principais terapêuticas, quando será feito um levantamento dos antecedentes epidemiológicos e clínicos do paciente para, a partir daí, iniciar a realização de exames de sangue (provas da função hepática), que vão refletir como está o funcionamento do fígado. Outros exames de sangue, por tecnologia moderna de biologia molecular, permitirão uma confirmação definitiva da infecção pelo vírus VHC. Além dessa avaliação laboratorial, serão realizados outros exames como ultra-sonografia e endoscopia, que irão fornecer dados para a interpretação da extensão do problema. Normalmente, no final dessa etapa de avaliação, chamada de pré-tratamento, é solicitada a biópsia hepática, exame em que um fragmento do fígado será examinado pelo patologista, que permitirá indicar uma eventual lesão hepática. Esse procedimento é relativamente simples e completa os dados que o médico precisa para fazer um diagnóstico completo da doença e do respectivo estágio de evolução, para a partir desse momento, traçar um plano de tratamento, com o uso de drogas que tentarão inibir e eliminar o vírus ou então adotar medidas que visarão evitar maiores complicações decorrentes de uma enfermidade em estágio mais avançado.
Os consensos do National Institute of Health (NHI,2002) e da Associação Européia para Estudo das Doenças do Fígado (EASL, 1999) indicam com critério mínimo para tratamento da hepatite crônica C, os seguintes parâmetros:
1. Transaminases elevadas por no mínimo seis meses;
2. VHC RNA detectável no soro;
3. Doença hepática compensada;
4. Abstinência de drogas e álcool;
5. Biópsia hepática com algum grau de doença;
6. Paciente aderente ao tratamento;
7. Ausência de contra-indicações à terapia.
Existe a possibilidade do portador de hepatite C também ser portador do vírus do HIV, o que traz um agravante no tratamento da doença. Para possibilitar um tratamento padronizado foi elaborado em 2011 o PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS PARA A HEPATITE VIRAL C E COINFECÇÕES pelo Comitê Técnico Assessor para Co-Infecção para o Controle das Hepatites Virais, do Ministério da Saúde.
O tratamento da hepatite C convencional, tem sido realizado com a utilização do interferon alfa recombinante, conhecido pela sigla de IFN-a na dosagem de 3 milhões de unidades, 3 vezes por semana na forma de injeção sob a pele ( via subcutânea). Este procedimento possui eficácia muito limitada na erradicação do vírus da hepatite C (VHC), com êxito limitado entre 10 e 20% de casos. No entanto, foram obtidos muito conhecimentos por parte dos pesquisadores a partir dessas experiências e que serviram de base para melhoria das condições de tratamento e resposta virológica.
O sistema interferon recebe esse nome porque compreende um grupo de proteínas secretadas por células em resposta a estímulos virais, ativando o sistema imunológico. O medicamento IFN-a é uma reprodução sintética do interferon produzido naturalmente e foi autorizado em 1986 pelo FDA para inicialmente tratar leucemia e a seguir a hepatite B, para a qual possui um índice de êxito variando de 30 a 40%.
A resposta do organismo ao tratamento da hepatite C com o que pode ser considerado como um êxito corresponde à normalização das transaminases durante o tratamento e ao desaparecimento do vírus da hepatite C (VHC RNA) do soro pelo método do PCR qualitativo também durante o mesmo. A manutenção do desaparecimento do vírus por no mínimo seis meses após a interrupção do tratamento é considerada como uma resposta sustentada. Já foi demonstrado que 95% dos pacientes que se tornam negativos para o VHC RNA após o tratamento permanecem nessa situação por períodos de até cinco anos, com melhora histológica.Algumas pesquisas tem mostrado que o interferon também pode melhorar as funções do fígado, diminuindo a fibrose, mesmo que após o tratamento o vírus não tenha sido eliminado.Para as pessoas com hepatite C crônica, o tratamento normal recomendado, dependendo do genótipo do vírus, carga viral e do estágio da fibrose pode durar de seis a dezoito meses, se o paciente der sinais de estar respondendo. Na altura da oitava semana, o médico saberá se o tratamento está funcionando; se não estiver, o tratamento é interrompido.
O consenso atual entre os médicos (o qual pode variar em função de cada caso e da avaliação médica) é de somente tratar com interferon os pacientes que tenham o PCR positivo, as transaminases acima do dobro dos valores considerados normais, confirmadas em três ou quatro exames no decorrer de quatro a seis meses, e um resultado de biópsia com grau de fibrose dois ou superior.
O tratamento somente poderá ser feito após todos os exames clínicos, laboratoriais e físicos, necessários para verificar a tolerância pelo paciente ao interferon e se houver associação, à Ribavirina. Não estando na situação acima, recomenda-se tentar outros tratamentos, assim como manter um permanente acompanhamento médico até se atingir os valores de consenso, quando então deverá iniciar-se o mesmo.
Algumas pessoas não podem utilizar o tratamento com IFN-a; pacientes com hepatite auto-imune, hepatites crônicas B ou C e com fluido (ascite) no abdômen, com sangramento nas veias dilatadas do esôfago ou com confusão mental (encefalopatia) só devem ser tratados clinicamente. Outros, para os quais não é recomendado o tratamento são pacientes com problemas de tiróide, no coração, pulmão ou doença nos rins, infecções, ou pessoas que receberam transplante de órgãos (exceto de fígado) e estão tomando medicamentos anti-rejeição, bem como pacientes em estado de depressão ou com uma história de tentativas de suicídio. O interferon não deve ser dado a mulheres grávidas, nem para o pai planejando ter filhos; pacientes com abuso de álcool ou drogas não devem submeter-se a essa terapia.
Os efeitos colaterais relacionados ao Interferon são: sintomas gripais (astenia, cefaléia, dores musculares), fadiga intensa, insônia, depressão, baixa dos glóbulos sangüíneos, dores de articulações, disfunção da tiróide, hipertrigliceridemia e outras alterações neuropsiquiátricas, diferentes em cada paciente. Alguns pacientes apresentam ainda retinopatia, alterações auditivas e gastrointestinais, enquanto outros não são acometidos de nenhum efeito colateral. A maior parte dos doentes consegue completar o tratamento, porém em alguns casos é necessário a redução das dosagens ou a sua descontinuidade.
As análises dos estudos mostram a existência de fatores preditivos de resposta sustentada, associados ao hospedeiro e ao próprio vírus. O mais importante fator preditivo de resposta parece ser o genótipo, pois pacientes com genótipo 2 ou 3 apresentam excelente resposta à terapia combinada (próxima de 60%), contra 30% daqueles com genótipo 1b. Portanto, a determinação do genótipo é importante para predizer a resposta, bem como para determinar o tempo de tratamento. A carga viral tem valor relativo, pois sua importância restringe-se ao genótipo 1, enquanto os fatores grau de fibrose, idade e valor da gamaglutamil-transpeptidase assumem importância menor.
Tratamento da hepatite C, genótipo 1
Embora não existam diferenças na eficácia em relação a possibilidade de sucesso com o tratamento, as distintas formulações de interferon peguilado possuem vantagens potenciais em algumas situações específicas. Especialistas no tratamento de hepatites virais sugerem que alguns aspectos devem ser considerados na individualização do tratamento:
1- Em pacientes com baixo peso (IMC menor que 20kg/m²) ou sobrepeso (IMC maior que 26kg/m²), há maior facilidade em adequar a dose da formulação alfa-2b (PegIntron), já que a preparação é em função do peso do paciente. O calculo do IMC é fácil. Existem calculadoras na internet, uma dessas é encontrada em http://www.portaldashepatites.med.br/PROFISSIONAL/Calculadoras.asp
2- Na inexistência de acesso a serviços de tratamento assistido (STA) ou “pólos de aplicação”, considerar a formulação alfa-2ª (Pegasys), pela facilidade de auto-aplicação, desde que o paciente seja treinado para tal.
O esquema recomendado para tratamento dos pacientes portadores de hepatite C com genótipo 1 é a associação de interferon peguilado e ribavirina, durante um período de 48 a 72 semanas, dependendo do tipo de resposta nas primeiras semanas do tratamento.
Deve se considerar a duração do tratamento de 72 semanas para pacientes portadores de genótipo 1 que estejam em tratamento com interferon peguilado associado a ribavirina e apresentem boa adesão, com RVP (resposta virológica parcial) quando considera como parcial na semana 12 e carga viral indetectável na semana 24, levando em consideração aspectos de adesão, tolerabilidade e aceitabilidade, conforme o Fluxograma detalhado no texto do protocolo.
A dosagem dos medicamentos, dependendo do interferon peguilado utilizado devem ser as seguintes:
Interferon peguilado alfa-2ª (Pegasys), 180mcg, aplicação subcutânea, 1 vez por semana ou interferon peguilado alfa-2b (PegIntron), na dosagem de 1,5mcg/kg, aplicação subcutânea, 1 vez por semana, ambos associados à ribavirina na dosagem conforme o peso do paciente, de 15mg/kg/dia, (dose diária dividida de 12 em 12 horas).
É recomendado completar todo o tratamento utilizando o mesmo tipo de interferon peguilado.Tratamento dos genótipos 2 e 3 da hepatite C
O esquema recomendado para o tratamento da hepatite C nos genótipos 2 ou 3, na inexistência de fatores preditores de baixa possibilidade de sucesso, é a associação de interferon convencional e ribavirina, durante 24 semanas, na dosagem de interferon convencional alfa-2a ou alfa-2b, 3MUI, com aplicação subcutânea, 3 vezes por semana associado a ribavirina na dosagem de 15mg/kg/dia, (dose diária dividida de 12 em 12 horas).
Pacientes que apresentam os seguintes fatores preditores de má resposta ao tratamento com interferon convencional devem receber tratamento com interferon peguilado:
– Escore METAVIR igual ou maior que F3; e/ou
– Manifestações clínicas de cirrose hepática; e/ou
– Carga viral superior a 600.000UI/mL.
O esquema recomendado para tratamento da hepatite C nos genótipos 2 ou 3 e carga viral superior a 600.000UI/mm3 e/ou METAVIR igual a F3 é a associação de interferon peguilado e ribavirina, durante 24 semanas, enquanto aqueles com cirrose (METAVIR igual F4 ou manifestações clínicas de cirrose), independentemente da carga viral, devem receber tratamento por 48 semanas.
O interferon peguilado alfa-2ª (Pegasys) ou interferon peguilado alfa-2b (PegIntron), deve ser aplicado uma vez por semana, ambos em aplicação subcutânea, devendo sempre estar associado à ribavirina na dosagem de 15mg/kg/dia, (dose diária dividida de 12 em 12 horas).
A biópsia hepática para portadores dos genótipos 2 e 3 é facultativa. Mas aqueles com carga viral menor que 600.000UI/mL, sem biópsia hepática, não poderão receber o interferon peguilado, devendo ser tratados com o interferon convencional.
Tratamento da hepatite C nos genótipos 4 e 5
O tratamento recomendado para hepatite C nos genótipos 4 e 5 é o mesmo considerado para portadores do genótipo 1.
Quando o tratamento deverá ser interrompido
O tratamento deve ser interrompido, independentemente do esquema terapêutico, seja realizado com o interferon convencional ou com interferon peguilado associado ou não a ribavirina, nas seguintes situações:
– Pacientes com eventos adversos sérios;
– Pacientes intolerantes ao tratamento;
– Ausência de adesão ao tratamento.
Nos pacientes com indicação inicial de tratamento com interferon peguilado por mais de 24 semanas, as seguintes situações também indicam a interrupção do tratamento:
– Pacientes que não apresentem pelo menos RVP (resposta virológica parcial) considerada como parcial na 12ª semana do tratamento;
– Pacientes que não apresentem carga viral indetectável na 24ª semana do tratamento, após terem tido RVP (resposta virológica parcial) considerada parcial na semana 12, já que tal situação caracteriza um paciente nulo de resposta, pois nunca atingiram carga viral indetectável (negativo) nas avaliações durante o tratamento.
A American Association for the Study of Liver Disease – AASLD – aprovou as novas diretrizes de tratamento da hepatite C incluindo os novos inibidores de proteases Boceprevir e Telaprevir. Os inibidores de proteases atuam sobre um setor da proteína do vírus necessária para sua reprodução; o bloqueio desse setor da proteína impede que novas partículas virales repliquem, diminuindo a carga viral e facilitando dessa forma a ação do interferon peguilado e da ribavirina. O aumento na resposta terapêutica, isto é na possibilidade de cura dos pacientes é bem grande. No genótipo 1 há um avanço de aproximadamente 44% de possibilidade de cura com o tratamento atual, para aproximadamente 70% ao se acrescentar ao tratamento os inibidores de proteases. As diretrizes de tratamento são resultado do consenso por parte da AASLD resultado da análise de tudo o que foi publicado na literatura científica e da interpretação e discussão dos membros, lembrando que diretrizes ou consenso são normas gerais, servindo como guia para os profissionais médicos, mas não se constituem numa obrigatoriedade única a ser seguida, podendo sofrer adequações conforme o quadro clínico do paciente. Este consenso foi aprovado pela Infectious Diseases Society of America, e a National Viral Hepatitis Roundtable.
O interferon peguilado e a ribavirina continuam no tratamento da mesma forma, sendo por um período de 48 semanas para os genótipos 1, 4, 5 e 6 e por 24 semanas para os genótipos 2 e 3. A introdução dos inibidores de proteases Telaprevir e Boceprevir não substituem o Interferon nem a ribavirina. O tratamento, quando indicado, passa a ser uma terapia tripla. Os inibidores de proteases não podem ser utilizados em monoterapia. Se utilizados sem o interferon e a ribavirina não produzem qualquer efeito.
Os inibidores de proteases Telaprevir e Boceprevir somente estão destinados ao tratamento do genotipo 1. Não causam qualquer beneficio se utilizado nos genótipos 2 ou 3. Por tanto, ao se utilizar os inibidores de proteases Telaprevir e Boceprevir será necessário rever e considerar vários conceitos, desde quem pode ser tratado, quem deve ser tratado e, especialmente, quem não pode ser tratado com tais medicamentos. É necessário ter muito cuidado, pois se trata de medicamentos novos que ainda não foram testados em todo tipo de paciente.
Recomendações para pacientes nunca antes tratados com interferon:
1 – O Boceprevir deve ser tomado a partir da quarta semana, três vezes ao dia, a cada 8 horas (entre 7 e 9 horas) entre as doses, na dosagem de 800 mg, junto com algum alimento leve. O interferon peguilado continua com uma aplicação semanal e a ribavirina será receitada conforme o peso do paciente. Nas quatro primeiras semanas o tratamento é só com interferon peguilado e ribavirina. A duração total do tratamento poderá ser de 28 ou de 48 semanas, conforme a resposta apresentada nas primeiras semanas.
2 – Pacientes sem cirrose tratados com Boceprevir, interferon peguilado e ribavirina que na semana 8 e 24 se encontram indetectaveis na carga viral, podem ser considerados para um tratamento de somente 28 semanas de duração.
3 – Pacientes tratados com Boceprevir, interferon peguilado e ribavirina que na semana 12 apresentam um resultado de carga viral superior a 100 UI/ml ou que na semana 24 se encontram com qualquer carga viral, devem interromper o tratamento, pois não existe possibilidade de sucesso com a continuidade do tratamento.
4 – Pacientes tratados com Telaprevir, interferon peguilado e ribavirina devem iniciar a terapia com as três drogas ao mesmo tempo. A dose do Telaprevir é de 750 mg, três vezes ao dia, a cada 8 horas (entre 7 e 9 horas) entre as doses, junto com algum alimento gorduroso ingerido antes do Telaprevir. O interferon peguilado continua com uma aplicação semanal e a ribavirina será receitada conforme o peso do paciente.
5 – Pacientes tratados com Telaprevir, interferon peguilado e ribavirina devem tomar os três medicamentos durante as primeiras 12 semanas e, a seguir, continuam somente com o interferon peguilado e ribavirina por mais 12 ou 36 semanas conforme a resposta apresentada nas primeiras semanas.
6 – Pacientes sem cirrose tratados com Telaprevir, interferon peguilado e ribavirina que na semana 12 se encontram indetectáveis na carga viral, podem ser considerados para um tratamento de somente 24 semanas de duração.
7 – Pacientes tratados com Telaprevir, interferon peguilado e ribavirina que nas semanas 4 ou 12 apresentam um resultado de carga viral superior a 1.000 UI/ml ou que na semana 24 se encontram com qualquer carga viral, devem interromper o tratamento, pois não existe possibilidade de sucesso com a continuidade do tratamento.
8 – Pacientes com cirrose tratados com Boceprevir ou Telaprevir, interferon peguilado e ribavirina devem receber tratamento durante 48 semanas de duração.
Recomendações para retratamento de pacientes já tratados com interferon:
Os pacientes que já receberam tratamento com interferon peguilado e ribavirina devem ser divididos em três categorias para saber qual o retratamento utilizando os inibidores de proteases, combinado com o interferon peguilado e ribavirina será o indicado. Vejamos quais são as diferentes situações:
A – Respondedores NULOS: São aqueles que na semana 12 do tratamento com interferon peguilado e ribavirina não conseguiram na semana 12 ter uma baixa na carga viral de pelo menos 2 log.
B – Respondedores PARCIAIS: São aqueles que na semana 12 do tratamento com interferon peguilado e ribavirina conseguiram na semana 12 ter uma baixa na carga viral superior a 2 log, mas que na semana 24 permanecem detectáveis (positivos) na carga viral.
C – Pacientes RECIDIVANTES: São aqueles que chegam ao final das 48 semanas de tratamento com interferon peguilado e ribavirina estando indetectáveis, mas nos seis meses após o final do tratamento a carga viral volta a estar detectável (positiva).
IMPORTANTE: Deve se considerar cada caso separadamente, pois as definições acima são válidas para tratamentos realizados corretamente, isto é, quando as doses dos medicamentos foram seguidas adequadamente, o interferon corretamente armazenado e até a qualidade da ribavirina utilizada deverá ser considerada. Considerar também que os casos nos quais, por qualquer problema, aconteceram interrupções nos medicamentos não podem ser considerados em nenhuma das categorias acima descritas e o médico deverá decidir a estratégia a ser recomendada.
9 – O retratamento com Boceprevir ou Telaprevir combinado com interferon peguilado e ribavirina pode ser recomendado para pacientes já tratados com interferon peguilado e ribavirina considerados RECIDIVANTES ou respondedores PARCIAIS.
10 – Não é recomendado o retratamento com Boceprevir ou Telaprevir combinado com interferon peguilado e ribavirina para pacientes já tratados com interferon peguilado e ribavirina considerados respondedores NULOS. 11 – Pacientes em retratamento com Boceprevir, interferon peguilado e ribavirina que na semana 12 apresentam um resultado de carga viral superior a 100 UI/ml devem interromper o tratamento, pois existe possibilidade de desenvolvimento de resistência antiviral.
12 – Pacientes em retratamento com Telaprevir, interferon peguilado e ribavirina que na semana 12 apresentam um resultado de carga viral superior a 1.000 UI/ml devem interromper o tratamento, pois existe possibilidade de desenvolvimento de resistência antiviral.
Efeitos colaterais e adversos no tratamento com Boceprevir e Telaprevir
Ao incluir mais um medicamento no tratamento aumentam os efeitos colaterais e adversos já conhecidos do interferon peguilado e da ribavirina e, ainda, aparecem alguns novos.
13 – BOCEPREVIR: em alguns pacientes poderá provocar anemia e disgeusia (é a alteração ou distorção do sentido do paladar).
14 – TELAPREVIR: em alguns pacientes poderá provocar erupções cutâneas, anemia, náuseas, prurido e diarréia.
Resistência viral – A importância do acompanhamento:
É importante um acompanhamento rigoroso por parte do médico já que os inibidores de proteases podem criar resistência ao vírus, quando então a sua utilização deve ser imediatamente interrompida. Por se tratar de medicamentos novos ainda não é conhecido se pacientes que apresentem resistência viral poderão vir a sofrer a mesma resistência com novos medicamentos que no futuro cheguem ao mercado. Para tal é recomendado:
15 – No caso de desenvolvimento de anemia durante o tratamento com inibidores de proteases, interferon peguilado e ribavirina, a recomendação é a redução da dose de ribavirina.
16 – Durante todo o tratamento com inibidores de proteases, interferon peguilado e ribavirina todos os pacientes devem realizar acompanhamento rigoroso da carga viral. Acontecendo um aumento igual ou superior a 1 log o inibidor de protease deve ser suspendido.
17 – Pacientes em tratamento com qualquer um dos inibidores de proteases que não conseguem resposta ao tratamento ou apresentam uma recaída (aumento da carga viral) não devem ser tratados com o outro inibidor de protease disponível atualmente.
Populações Especiais
Existem poucas informações para diversos grupos de pacientes, o que recomenda muita cautela na sua utilização. Os poucos dados disponíveis são de ensaios clínicos nas fases 2 e 3.
Poderão acontecer interações farmacológicas no caso de pacientes co-infectados com HIV que fazem uso de medicamentos para tratamento da AIDS ou em pacientes que apresentem um quadro de cirrose descompensada ou em transplantados.
Aparentemente não existem contraindicações na utilização em pacientes com insuficiência renal.
Telaprevir e Boceprevir não devem ser utilizados em crianças e adolescentes com até 18 anos de idade, porque a segurança e eficácia ainda não foram estabelecidas nessa população.
Estes tratamentos médicos aumentam a possibilidade do portador de hepatite C conseguir negativar o VHC ou pelo menos mantê-lo a níveis controlados. Isto aumenta a qualidade de vida do paciente, contribuindo para sua normalização.Temos esperança de que novos medicamentos estejam em nossas mãos brevemente, dentro de novos protocolos, bem como os programas assistenciais públicos comecem a funcionar e que a sociedade se conscientize de que a prevenção é o melhor remédio.
Fontes Bibliográficas:
Evaldo Stanislau A. de Araújo – Correlação Clínico Patológica da Quantificação do RNA do VHC
Adávio de Oliveira e Silva/Laboratório Pizarro – Tratamento da Hepatite C e de suas formas evolutivas
Henrique Sérgio Moraes Coelho – Tratamento da Hepatite crônica C: Sociedade Gastroenterologia R. Janeiro
Recomendações da American Medical Association
Sociedade Brasileira de Hepatologia/Ucifarma – Hepatite C
Carlos Varaldo – Convivendo com a Hepatite C
Grupo Esperança 